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Auto-anticorps anti-protéines citrullinées : physiopathologie

 

 

Notre groupe cherche à comprendre le rôle de l'auto-immunité anti-fibrine citrullinée qui est très spécifiquement associée à la polyarthrite rhumatoïde (PR) et donc très vraisemblablement impliquée dans sa physiopathogénie. Elle se traduit par la présence d’auto-anticorps "anti-protéines citrullinées" (ACPA) qui sont notamment synthétisés au niveau articulaire par des plasmocytes de la membrane synoviale rhumatoïde. Cette dernière contient en abondance une cible de ces auto-anticorps, la fibrine citrullinée. Nous pensons que les complexes immuns ACPA/fibrine citrullinée, spécifiques de la maladie, qui se forment dans le tissu synovial participent à l’entretien de la synovite rhumatoïde.


Venant étayer cette hypothèse, nous avons montré in vitro que l’interaction de tels complexes immuns avec les FcγR de macrophages induisait la production par ces cellules de tumor necrosis factor‑α (TNF‑α), cytokine pro-inflammatoire jouant un rôle central dans la synovite rhumatoïde. Ceci a été réalisé grâce à un modèle original entièrement humain, qui utilise des macrophages différenciés à partir de monocytes sanguins et des complexes immuns contenant des ACPA de patients. Il a de plus permis de montrer que cette production de TNF-alpha est indépendante de l’activation de la cascade du complément et que la signalisation macrophagique via le récepteur FcγRIIa jouait un rôle prépondérant.

A l'aide de ce modèle, nous nous intéressons actuellemnt au rôle physiopathologique des facteurs rhumatoïdes, autre famille d’auto-anticorps associés aux PR les plus sévères et les plus destructrices, qui sont dirigés contre la portion Fc des IgG.

Enfin, nous étudions l’influence du phénotype macrophagique sur la réponse aux complexes immuns ACPA/fibrine citrullinée.

 

 

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Photographie et radiographie des mains d’une patiente atteinte de polyarthrite rhumatoïde (à gauche et au centre)

Schéma de l’interaction entre complexes immuns/ACPA fibrine citrullinée et macrophages synoviaux (à droite)

 

 

 

 

Auto-anticorps anti-protéines citrullinées : diagnostic et immunothérapie spécifique

 

 

Notre groupe s’intéresse aux auto-anticorps anti-protéines citrullinées (ACPA) spécifiques de la polyarthrite rhumatoïde (PR).

Ces auto-anticorps présentent une haute valeur diagnostique puisqu’ils sont retrouvés dans près de 80% des sérums de patients avec une spécificité de plus de 98%.

Notre laboratoire a largement contribué à caractériser les cibles antigéniques de ces auto-anticorps et au développement de tests pour leur détection. Dans le tissu synovial, leur cible majeure correspond à la fibrine citrullinée.

Cependant, plusieurs autres protéines citrullinées se sont avérées réactives in vitro avec les ACPA et certaines sont proposées comme de possibles cibles tissulaires in vivo chez les patients. Nos travaux actuels visent notamment à démontrer qu’il n’existe qu’une seule famille d’ACPA dont l’antigène-cible majeur est la fibrine citrullinée et qui présente, de manière variable selon les patients, des réactivités croisées avec les autres protéines citrullinées.

De plus, nous avons identifié deux peptides porteurs d'épitopes immunodominants sur la fibrine citrullinée, sur lesquels nous venons de définir 3 épitopes minimaux de 4 à 5 acides aminés qui sont à eux seuls porteurs de la quasi-totalité de la réactivité des ACPA vis-à-vis de la fibrine.

Nous développons des tests pour la détection des ACPA réactifs avec chacun de ces 3 épitopes immunodominants, afin d’évaluer la valeur pronostique et prédictive de la réponse au traitement de chacune des sous-familles d'anticorps.

Nous étudions également l’évolution du titre et de la spécificité des ACPA chez les patients sous biothérapie anti-CD20.

Enfin, nous évaluons les performances diagnostiques de nouveaux antigènes peptidiques chimériques portant ces épitopes immuno-dominants.

 

Position des peptides immunoréactifs avec les ACPA sur la structure tri-dimensionnelle modélisée de la molécule de fibrinogène

(Eur J Immunol 2006, 36:2250).

 

 

 

 

 

 

 

 

 

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